미토콘드리아 헴의 보존된 알로스테리의 구조적 차이를 기반으로 항생제 식별

Nature Communications 13권, 기사 번호: 7591(2022) 이 기사 인용

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이 기사에 대한 저자 수정 사항은 2022년 12월 21일에 게시되었습니다.

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항생제 내성(AMR)은 세계적인 건강 문제입니다. 지난 10년 동안 엄청난 노력을 기울였음에도 불구하고 약물 내성 임질균(Neisseria gonorrhoeae)을 포함한 일부 종의 위협이 계속 증가하여 치료가 불가능해졌습니다. 다양한 작용기전을 갖는 항생제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 여기에서 우리는 생명에 필수적인 호흡 효소인 진핵생물의 미토콘드리아 헴-구리 산화효소(HCO) 내부에 묻혀 있는 알로스테릭 억제 부위를 확인했습니다. HCO의 결합 포켓 주위의 입체 형태는 박테리아와 진핵생물 사이에서 고도로 보존되어 있지만 후자는 추가 나선을 가지고 있습니다. 보존된 알로스테리의 이러한 구조적 차이를 통해 우리는 세프트리악손 내성 Neisseria gonorrhoeae에 대한 항생제 화합물인 세균성 HCO 특이적 억제제를 합리적으로 식별할 수 있었습니다. 공명 라만 분광법과 정지 흐름 분광법을 결합한 분자 역학은 억제 메커니즘으로 기질 접근 채널의 알로스테릭 방해를 밝혀냈습니다. 우리의 접근 방식은 단백질 기능을 조절하는 새로운 길을 열고 AMR을 극복할 수 있는 옵션을 넓힙니다.

항생제 내성(AMR)은 세계적인 건강 문제입니다1. 2013년부터 전 세계적으로 AMR 위험 부담을 줄이기 위한 많은 노력이 있었지만 일부 종의 위협은 계속 증가하고 있습니다. 약물 내성 Neisseria gonorrhoeae는 5가지 긴급 위협 중 하나입니다2,3. 대부분의 국가에서 Neisseria gonorrhoeae에 대한 경험적 1차 항생제의 마지막 옵션인 ceftriaxone에 대한 내성이 보고되었으며 전 세계적으로 계속해서 나타나고 있습니다4. 임균성 감염은 높은 수준의 AMR로 인해 치료가 불가능해질 수 있으며, 이로 인해 불임, 자궁외 임신, HIV 전염 증가 등 심각한 합병증이 증가할 수 있습니다. 현재 이용 가능한 항생제에 대한 내성 병원체의 출현은 매우 놀랍습니다. 따라서 AMR을 해결하려면 치료 옵션의 개발이 필수적입니다.

호흡 사슬은 최근 항생제의 잠재적 표적으로 상당한 과학적 관심을 받고 있습니다. AMR을 극복하기 위한 무기로 호흡 사슬을 표적으로 하는 화합물이 승인되었거나 임상 시험에 들어갔습니다. 예를 들어 기생충, 곰팡이, 특히 약물 내성 결핵균에 대한 약물이 있습니다5,6,7,8,9,10. 그러나 이들 중 대부분은 오르토스테릭 부위의 경쟁적 억제제입니다. 호흡 효소는 생명에 필수적이기 때문에 그 핵심 구조는 일반적으로 종 전체에 걸쳐 보존됩니다. 숙주 단백질과의 구조적 유사성 및 기질 공통성은 교차 반응의 위험이 있으며, 이는 부작용의 원인이 될 수 있습니다11. 따라서 알로스테릭 억제제는 알로스테릭 부위가 오르토스테릭 부위보다 아미노산 서열에서 진화적으로 덜 보존되어 이론적으로 선택성을 향상시키고 독성을 감소시키기 때문에 더 실현 가능한 선택입니다. 그러나 특히 막 단백질에 대한 알로스테릭 억제제에 대한 체계적이고 전략적인 검색은 아직 확립되지 않았습니다. 대부분의 호흡 효소는 막 단백질입니다.

HCO는 세 가지 생명 영역, 즉 박테리아, 고세균, 진핵생물 모두에 존재하는 말단 호흡 효소입니다. HCO는 호흡 사슬로부터 전자를 받아 산소 분자를 물로 환원시킵니다. 이 에너지 방출 반응은 막을 가로지르는 양성자 펌핑과 결합되어 ATP 생산14,15,16,17,18에 추가로 사용되는 양성자 원동력을 유지하는 데 기여합니다. HCO는 다중 하위 단위 복합체이며 그 구성은 종에 따라 다릅니다. 그러나 하위 단위 I은 모든 HCO에 공통적으로 존재하는 촉매 하위 단위입니다. 이는 저스핀 헴과 고스핀 헴과 구리 이온에 의해 형성된 촉매 부위인 이핵 중심(BNC)을 포함합니다. 저스핀 헴은 먼저 전자를 받아 산소 환원을 위해 BNC로 전달합니다.